Tuvo dificultades de gobierno en España (Comunidades y Germanías) y luchas con Francia y los turcos.
-LAS COMUNIDADES. Cuando Carlos llegó a España no conocía el castellano y repartió los cargos de gobierno entre sus amigos flamencos que le acompañaban. Esto produjo un gran descontento en las ciudades de Castilla, sobre todo cuando se marchó a Alemania para proclamarse Emperador, provocando la revuelta de las Comunidades. Los hidalgos, la burguesía y los campesinos se rebelaron contra los malos gobernantes y organizaron un ejército dirigido por Juan Padilla. Pero el ejército real aplastó a los comuneros en Villalar y los tres jefes, Padilla, Bravo y Maldonado cayeron prisioneros y ejecutados.
– LAS GERMANÍAS fue un movimiento de las masas populares de Valencia y Mallorca contra la nobleza. No estaban de acuerdo en la protección que los nobles dispensaban a los moriscos, que en algunos casos pagaban menos impuestos que los cristianos. Este movimiento fue reprimido.
– LAS GUERRAS CON FRANCIA. Francisco I no aceptó que Carlos había sido proclamado emperador de Alemania, cuando él aspiraba a ese cargo. Se apoderó de Milán y la guerra se hizo inevitable. Francisco cayó prisionero en la batalla de Pavía. Más tarde se alió con el Papa y con los turcos en contra de Carlos I.
– LAS LUCHAS CON LOS TURCOS. Solimán el Magnífico dirigió a los turcos en su invasión a Europa. Tomaron Belgrado, parte de Hungría y sitiaron Viena. El ejército de Carlos I los derrotó. El pirata Barbarroja arruinó el comercio por el Mediterráneo pero les puso freno conquistando Túnez y otras plazas.
Carlos I entregó a su hijo Felipe la soberanía de los Países Bajos, los territorios peninsulares y Sicilia. También renunció a la corona imperial a favor de su hermano Fernando. Carlos I retirado en el monasterio de Yuste murió en septiembre de 1558.